- Вито Скалетта (англ. Vito Scaletta) — главный герой игры оказался в мафии по личным мотивам — с детства ему запомнились богатство и уважение, окружающие этих серьёзных парней, и Вито Скалетте очень хотелось того же. Сын иммигранта с Сицилии, Вито рос в бедности на захудалых улицах Эмпайр Бэй, он всю жизнь отчаянно стремился избежать участи отца и стать «кем-то». Оказавшись после неудачного ограбления на военной службе на Второй Мировой войне в Европе, сейчас он возвратился домой с твёрдым намерением достичь желаемого и вступление в мафию кажется ему подходящим способом изменить к лучшему как свою жизнь, так и судьбы близких людей. "Скалетта" - в переводе с итальянского "лестница", по-видимому, символизирует карьерный подъём.

- Джо Барбаро (англ. Joe Barbaro). Джо рос таким же как и Вито, у него тоже имелись преступные наклонности и порой он вляпывался в сложные ситуации, однако ему удалось избежать арестов, и в тюрьму или армию он не попал. Видя как легко можно зарабатывать деньги нелегальным путём, Джо сразу понимает как быть на шаг впереди всех. Для Вито, после возвращения с войны, Джо — это первый человек с которым он начинает общаться и впутываться в паутину Мафии они также начинают вместе. Джо взрывоопасный тип, сорвиголова, он любит отдохнуть и повеселиться. Дружба между Вито и Джо является также одним из ключевых элементов истории Mafia 2. "Барбаро" с итальянского - "варварский", говорит о характере персонажа.

- Генри Томасино (англ. Henry Tomasino). В отличие от Вито и Джо, Генри уже посвящённый (made man), что означает, что он принят в «семью», является полноправным гангстером, связанным клятвой верности, и ему гарантирована защита преступного клана. На данный момент неизвестно, почему человек его ранга водится с двумя мелкими сошками (по крайней мере, поначалу), вроде Вито и Джо. Возможно, они были давно знакомы и выросли вместе, или Генри поручили приглядывать за этой шпаной его хозяева из Коза Ностры, либо он сам взял на себя этот труд, подобно старшему брату. Как бы там ни было, положение Генри в мафии служит вдохновением и стимулом для Джо и Вито. И помимо приятельских отношений Генри наблюдает за их вступлением в криминальную среду и карьерным ростом в преступной иерархии. Фамилия персонажа - вероятная отсылка к фильму "Крестный отец".

- Эдди Скарпа (англ. Eddie Scarpa). Впервые мы увидели этого персонажа ещё в первом трейлере на заднем сидении авто, с лежащим в багажнике полу-разложивщимся трупом. По характеру близок к Джо - любит вечеринки и женщин.
Лука (англ. Luca). Ему принадлежит ресторан где собираются известные бандиты чтобы обсудить дела.

- Гарри (англ. Harry). Продавец оружия, является другом Вито и Джо. Он человек с одним глазом.